орме  жировые  клетки  продуцируют  лептин,   обладающий
свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в
специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный
сигнал воспринимается с помощью  соответствующих  рецепторов  и  реализуется
через  систему  регуляции  аппетита  и  потребления  пищи.  Ожирение   может
развиться если имеется  хотя  бы  одна  из  двух  мутаций  -  либо  мутация,
нарушающая синтез лептина, либо  мутация,  нарушающая  синтез  рецепторов  к
нему.
   О том, что лептин влияет  на  нейрохимические  процессы  в  гипоталамусе,
говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996].  Причем  авторы  установили,  что
лептин  усиливает  синаптическую  передачу  импульсов   в   аркуатном   ядре
гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но  не  влияет  на
данные процессы у крыс  с  ожирением.  Это,  по  мнению  авторов  связано  с
мутацией рецептора лептина у последних.
   Предпринимались  также  попытки  обнаружить  мутации  в  гипоталамических
рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine
R.V.  et  al.  [1995]  сравнивались  рецепторы  к  лептину,  выделенные   из
гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с  нормальной  массой  тела.
При этом авторам не удалось обнаружить каких  либо  отличий.  В  рецепторах,
выделенных  от  людей  с  ожирением,  не  удалось  обнаружить   и   мутаций,
свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии  fa/fa.
В этой связи авторами было высказано  предположение,  что  резистентность  к
действию  лептина  если  и  имеется,  то  реализуется  она  не   на   уровне
гипоталамического рецептора.
   По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в  плазме  у
лиц, страдающих ожирением действительно в  несколько  раз  выше,  содержание
этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего  на  30%.  Соотношение
концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей  было
в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов,  у  лиц  с
ожирением в результате  мутации  нарушается  продукция  переносчика  лептина
через   гематоэнцефалический   барьер    и    как    следствие,    снижается
чувствительность к его регуляторному действию.
   Головной мозг не  единственное  место,  где  обнаруживаются  рецепторы  к
лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и
в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой  связи
возникло предположение, что лептин  каким-то  образом  влияет  на  продукцию
инсулина. Исходя из сдерживающего  действия  лептина  на  развитие  ожирения
(липогенез) полагают, что  в  норме,  в  ответ  на  увеличение  концентрации
инсулина  увеличивается   и   продукция   лептина,   который   по   принципу
отрицательной  обратной  связи  тормозит  дальнейшую  продукцию   и   выброс
инсулина. О том, что  инсулин  стимулирует  продукцию  лептина  в  культурах
адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan  J.J.  et  al.  [1996].
Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не  кратковременной
инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.
   Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного  лептину,  укажем,  что
все, что связано с этим белком, как минимум, очень  интересно.  Однако,  все
это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин  участвует  в
поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но
почему эта защита не срабатывает практически  у  каждого  второго  человека?
Возможно в дальнейшем мы будем  иметь  или  препарат  лептина  или  препарат
рецептора к лептину или препарат специфически  улучшающий  связь  лептина  с
рецептором или действующий еще как-то, но защищающий  организм  от  развития
ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999].  Пока
же мы имеем новую область исследований и говорить о  возможном  практическом
использовании результатов этих исследований преждевременно.

   Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция
метаболического синдрома
   Не  вызывает  сомнения,  что   гипертоническая   болезнь,   дислипидемия,
атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют  причинную  связь  с
ожирением.  Или,  другими  словами,  определенные  изменения   в   регуляции
метаболизма и в самом метаболизме,  закономерно  возникающие  при  ожирении,
закономерно ведут к  развитию  этих  заболеваний.  В  этом  убеждают  нас  и
эпидемиологические исследования, показывающие,  что  у  людей  с  избыточным
весом риск развития перечисленных выше заболеваний  значительно  превосходит
таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998;  Lean  M.  E.  J.,
1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже  имеются,  то  успешное
снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их  проявления,  улучшить
контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].
   Определенным прогрессом в наших представлениях о  механизмах,  ведущих  к
развитию  этих  заболеваний  при  ожирении  явилась   разработка   концепции
метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).
   Согласно современным представлениям,  к  метаболическому  синдрому  можно
отнести  артериальную  гипертензию  (АГ),   дислипидемию,   атеросклероз   и
ишемическую болезнь сердца  (ИБС),  а  так  же  инсулиннезависимый  сахарный
диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et  al,  1999,
Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие
общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас  новые
возможности в их профилактике и лечении.
   Концепция метаболического синдрома постулирует, что в  качестве  основных
причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний  являются  такие
метаболические нарушения, как снижение чувствительности  тканей  к  инсулину
(инсулинрезистентность)  и  компенсаторная  гиперпродукция   этого   гормона
клетками  островков  Лангенгарса  (гиперинсулинизм)  [Buzzigoli  G.,   1987;
Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a  М.
М. и Козупица Г. С., 1996].
   Устанавливаются    и     механизмы     участия     гиперинсулинизма     и
инсулинрезистентности в патогенезе этих заболеванеий. Известно, что на  фоне
гиперинсулинизма усиливается обратное всасывание натрия в канальцах почек. А
увеличение уровня натрия в крови  прямо  ведет  к  гиперволемии,  увеличению
объема циркулирующей крови и повышению артериального давления.  Кроме  того,
на фоне гиперинсулинизма повышается активность  симпатоадреналовой  системы,
что  усиливает  сосудистый   тонус,   повышает   переферическое   сосудистое
сопротивление, что далее, так же ведет к  повышению  артериального  давления
[DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Mikhail N., et al, 1999].
   На фоне гиперинсулинизма и  инсулинрезистентности  нарушается  метаболизм
липидов в печени. Это приводит к увеличению уровня триглицеридов, а  так  же
холестерина, связанного  с  липопротеидами  низкой  плотности,  что  в  свою
очередь  ведет  к  повышению   атерогенности   плазмы   и   прогрессированию
атеросклероза  [DeFronzo  R.A.,  Ferrannini  E,  1991;  Kortelainen  M.  L.,
Sarkioja T. 1999; Howard B. V., 1999].
   Патогенез  сахарного  диабета   второго   типа   определяется   снижением
чувствительности  тканей  к  инсулину,   наблюдаемом   при   ожирении.   Для
преодоления инсулинрезистентности клеткам  поджелудочной  железы  приходится
увеличивать  продукцию  инсулина.  Через  какое-то  время  может   наступить
истощение резерва их функции и повышение уровня глюкозы в крови  [Felber  J.
P., 1992; Kopelman P., Formiguera X., 1999].
   К  инсулинрезистентности  и  гиперинсулинизму  могут  привести  следующие
причины - избыток жира в организме, избыток  жира  в  пище  и  малоподвижный
образ жизни (гиподинамия). Впрочем, очень  часто  эти  причины  выступают  в
сочетании или сочетание  гиподинамии  и  жирного  питания  ведет  сначала  к
развитию  ожирения,  клоторое   в   свою   очередь   приводит   к   развитию
метаболического  синдрома.  Мы  указываем  на  возможность  самостоятельного
действия данных причин с целью подчеркнуть, что метаболический синдром может
возникать не обязательно на фоне ожирения. Он  может  возникать  и  на  фоне
нормальной массы тела.
   Известно,  что  избыточный  вес  и  ожирение  закономерно  сопровождаются
снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинизмом  [Bonadonna
R. C. et al., 1990].
   О повышении уровня инсулина в крови у пациентов с  оржирением  говорят  и
наши данные (таблица 3).

 Таблица 3
   Базальный и стимулированный глюкозой уровень  иммунореактивного  инсулина
(ИРИ) у женщин, больных ожирением [Aeicao?a e a?., 1996]
   Показатели
   Группы обследуемых

   Контроль (n=25)
   Ожирение (n=36)
   Ожирение 1-2 степени (n=14)
   Ожирение
   3-4 степени (n=22)
   Возраст, годы
   28,1+1,1
   30,0(1,7
   26,8(2,0
   32,6(2,5
   ИМТ, кг/м2
   21,5+0,44
   36,6+1,2*
   31,6(0,5*
   43,6(1,8*+
   ИРИ баз., пмоль/л
   32,4+4,8
   82,4+9,6*
   78,0(9,9*
   114,2(22,4*
   ИРИ стим.- 60 мин, пмоль/л
   163,9+19,0
   404,3+63,9*
   396,7+97,3*
   454,7+80,0*
   ИРИ стим.-120 мин, пмоль/л
   66,0+7,4
   255,3+41,8*
   225,9+68,4*
   299,4+55,9*
   Глюкоза баз., пмоль/л
   4,32+0,14
   4,05+0,11
   4,09(0,20
   4,14(0,22
   * - показатели достоверно отличаются от контроля
   + - показатели достоверно отличаются в группах ожирения
   Как видно из приведенных данных, у больных ожирением достоверно выше, чем
у лиц с нормальной массой тела как базальный уровень инсулина, так и уровень
инсулина после стандартной нагрузки глюкозой. Данное увеличение, однако,  не
сопровождается значимым снижением базальной концентрации глюкозы. Это  может
быть объяснено тем, что у больных с  ожирением  снижена  чувствительность  к
инсулину. Кстати,  как  отмечают  некоторые  авторы,  коэффициент  отношения
базальных концентраций инсулина и глюкозы может быть принят, как показатель,
количественно характеризующий  степень  выраженности  инсулинрезистентности*
[DeFronzo R.A., Ferrannini E].
   Сценарий развития гиперинсулинизма и инсулинрезистентности  при  ожирении
следующий. По мере увеличения массы жира в организме  увеличиваются  размеры
жировых клеток. Чем больше адипоцит, тем менее он чувствителен  к  инсулину.
Соответственно меньше и  сдерживаюшее  влияние  этого  гормона  на  процессы
липолиза.   Как   результат   -    повышение    уровня    триглицеридов    и
неэстрифицированных  жирных  кислот  в   крови.   Cогласно   закономерностям
глюкозожирнокислотного  цикла  (цикла  Рендла),  мышечные  клетки  и  клетки
печени, усиливают захват и  окисление  этих  метаболитов  и  соответственно,
снижают     инсулинзависимый     транспорт     глюкозы     -     развивается
инсулинрезистентность. Что бы скомпенсировать  данные  нарушения,  а  именно
блокировать  триглицериды  в  жировых  клетках  и   предотвратить   развитие
гипергликемии,  инсулярному   аппарату   поджелулочной   железы   приходится
увеличивать продукцию инсулина - развивается гиперинсулинизм.
   Как  было  установлено  в  недавних  исследованиях  степень  выраженности
гиперинсулинизма  и  инсулинрезистентности  зависит  не  только   от   массы
избыточного жира, но и от его распределения [Гинзбург М. М. и соавт.,  1996;
Hodge A. M. et al., 1996]. Осложнения  более  вероятны  при  так  называемом
абдоминальном ожирении, когда основная  масса  жира  расположена  в  брюшной
полости и на туловище, и менее вероятны при глютеофеморальном, когда жировые
отложения более выражены на ягодицах и бедрах. Причем  вероятность  развития
осложнений тем выше, чем более выражен абдоминальный характер  распределения
жира. Известно, что у лиц с абдоминальным ожирением осложнения появляются  в
более молодом возрасте и при меньшем избытке массы тела. Некоторые авторы не
без оснований называют абдоминальное ожирение злокачественным.
   Наиболее простыми и надежными критериями, характеризующими  распределение
жира являются размер окружности талии и отношение окружностей талии и  бедер
(Т/Б[Ѓ.©.9]). У женщин  об  абдоминальном  распределении  жира  говорят  при
величине отношения Т/Б больше 0,81 (по некоторым данным -  больше  0,84).  У
мужчин абдоминальное распределение жира устанавливается при отношении  талия
-  бедра  больше  единицы.  Достаточно  точно   ситуацию   с   абдоминальным
накоплением  жира  характеризует  и  размер  окружности  талии.   При   этом
желательно, чтобы окружность талии у мужчины была меньше 94 см, а  у  женщин
она не превышала 80 см [Hodge AM et al., 1996].
   В качестве  комментария  более  злокачественного  течения  абдоминального
ожирения у женщин приведем собственные  данные  [Гинзбург  М.  М.  и  соавт.
1997],  согласно  которым  при  разделение  группы   больных   по   признаку
распределения жира у пациентов с абдоминальным ожирением как  систолическое,
так и диастолическое АД достоверно повышено по сравнению с контролем,  тогда
как при глютеофеморальном ожирении величина  АД  значимо  не  отличается  от
контроля (таблица 4). Таблица 4
   Зависимость  уровня  артериального  давления  у  больных   ожирением   от
распределения жира (n - количество больных)
   Показатели
   Группы обследуемых

   Контрольная,
   n=33
   Больные ожирением,
   n=48
   Глютеофеморальн. распределение жира, n=17
   Абдоминальн. Распределение жира, n=31
   Возраст, годы
   29,8(1,1
   33,3(1,2
   32,3(2,0
   34,6(1,5
   Индекс массы тела, кг/см2
   21,5(0,4
   35,0(0,7*
   33,2(1,0*
   35,8(0,8*
   Т/Б, усл. ед.
   0,70(0,02
   0,85(0,01*
   0,78(0,01*
   0,88(0,01*+
   Сист. АД, мм рт. ст.
   117,5(2,5
   134,7(16,2*
   122,5(11,4
   141,8(18,3*+
   Диаст. АД, мм рт. ст.
   75,0(2,9
   90,3(12,3*
   80,0(8,1
   94,8(11,0*+
   Глюкоза, ммоль/л
   4,32(0,14
   4,03(0,09
   3,82(0,11
   4,12(0,11
   Инсулин, пмоль/л
   32,4(4,8
   83,2(7,4*
   57,5(8,8*
   101,7(8,8*+
   * - различия достоверны по сравнению с контролем
   +- различия достоверны между группами больных
   У больных с ожирением уровень АД значимо  коррелирует  с  отношением  Т/Б
(таблица 5). Эта зависимость носит линейный характер (рис. 6) и  описывается
следующимит регрессионными уравнениями:
   у1 = 133,4х + 21,7; R2=0,24
   y2 = 120,1x - 11,3; R2=0,34
   где у1 и у2 - соответственно уровень систолического и диастолического АД,
а х - величина отношения талии и бедер. Таблица 5
   Связь АД с характеристиками распределения жира и концентрацией инсулина
   Показатели
   Коэффициенты корреляции

   Систол. АД
   Диастол. АД
   Т/Б
   0,55*
   0,58*
   Концентрация инсулина
   0,59*
   0,58*
   * значение коэффициента корреляции r достоверно


   Рис. 6. Взаимосвязь уровня АД с величиной отношения Т/Б;
   сплошная линия - систолическое АД, пунктирная - диастолическое АД

   Механизм   более   злокачественного   течения   абдоминального   ожирения
определяется тем, что при этой форме распределения  жира  гиперинсулинизм  и
инсулинрезистентность более выражены, чем при глютеофеморальном [Hodge AM et
al., 1996]. Это подтверждается и нашими данными, согласно которым содержание
инсулина в плазме у больных с ожирением достоверно  выше  при  абдоминальном
распределении жира, чем при глютеофеморальном (таблица 4).  В  то  же  время
уровень глюкозы крови у больных обеих групп  практически  не  отличается  от
контроля. Мы уже отмечали,  что  более  высокий  уровень  инсулина  на  фоне
нормального содержания глюкозы позволяет  утверждать,  что  гиперинсулинизм,
наблюдающийся  при  ожирении,  связан  с  состоянием   инсулинрезистентности
тканей.
   О связи гиперинсулинизма с распределением  жира  говорит  и  обнаруженная
нами прямая корреляция между концентрацией инсулина  и  величиной  отношения
Т/Б (r=0,51; p<0,05). Нами не выявлено значимой  корреляции  между  индексом
массы тела и уровнем инсулина (r=0,21; p>0,05). Это позволяет заключить, что
у  женщин  больных  ожирением  гиперинсулинизм  не   нарастает   линейно   с
увеличением индекса массы тела и больше зависит от распределения  жира,  чем
от степени выраженности ожирения.
   Кстати,  имеются  интересные  данные,  показывающие,   что   артериальная
гипертензия у лиц со статистически нормальной массой тела более вероятна при
преимущественно абдоминальном накоплении жира [DeFronzo R.A., Ferrannini  E.
1991].
   Необходимо учитывать, что возникновение или не возникновение какого  либо
заболевания,  связанного  с  метаболическим  синдромом  зависит  от   многих
факторов и в частности от систем, регулирующих жировой и  углеводный  обмен.
Нарушение этой регуляции может возникать и при слишком большой массе жира  и
при слишком выраженном абдоминальном его распределении.
   Имеется также отчетливая зависимость развития метаболического синдрома от
возраста. Известно, что с возрастом как у мужчин, так и у женщин усиливается
абдоминальное накопление жира, а так же ухудшается чувствительность тканей к
инсулину [Kotani K., et. al. 1994]. В этой связи нет  ничего  удивительного,
что  в  некоторых  случаях   проявления   метаболического   синдрома   могут
наблюдаться и при нормальном весе,  но  при  преимущественном  абдоминальном
накоплении жира. Более того,  осознавая  эту  связь,  в  плане  этиотропного
лечения, мы можем предложить пациенту немного  уменьшить  массу  тела  (даже
учитывая, что она не превышает статистическую норму) и настоять на этом пути
лечения.
   Как   полагают,   более   высокий   уровень   инсулинрезистентности   при
абдоминальном ожирении объясняется тем, что интраабдоминальная клетчатка  по
природе своей более чувствительна к липолитическому  действию  катехоламинов
и, наоборот, менее чувствительна  к  антилиполитическому  действию  инсулина
[DeFronzo R.A., Ferrannini E. 1991; Albu J. B. et al, 1999].  То  есть,  при
абдоминальном ожирении уровень триглицеридов  и  неэстрифицированных  жирных
кислот в крови обычно значимо выше, чем при глютеофеморальном той же степени
выраженности [DeFronzo R.A., Ferrannini E. 1991; Albu J. B. et al, 1999].
   Как  мы   уже   отмечали   выше,   повышение   уровня   триглицеридов   и
неэстрифицированных жирных кислот в крови можно признать пусковым в развитии
метаболического синдрома. Далее события развиваются по уже  описанному  нами
сценарию. В соответствии с  закономерностями  глюкозо-жирнокислотного  цикла
клетки тканей мишеней (мышечные  и  печеночные)  уменьшают  инсулинзависимый
транспорт   глюкозы    -    развивается    инсулинрезистентность,    которая
компенсируется увеличением продукции инсулина и гиперинсулинизмом.
   Не  следует  думать,  что  глютеофеморальное  ожирение,  в   отличие   от
абдоминального, никогда не сопровождается  осложнениями.  В  плане  развития
инсулинрезистентности опасен любой избыток жира, просто при  преимущественно
абдоминальном его накоплении  осложнения  развиваются  при  меньшей  степени
выраженности ожирения и в более молодом возрасте.
   Наличие или отсутствие осложнений при ожирении  зависит  и  от  состояния
компенсаторных механизмов. Например, сахарный диабет клинически  не  проявит
себя  пока  островковый  аппарат  в  состоянии   продуцировать   инсулин   в
количествах, уравновешивающих инсулинрезистентность.  Уровень  артериального
давления  даже  при  наличии  всех  предпосылок  к   его   повышению   может
поддерживаться  в  норме   благодаря   хорошей   функциональной   активности
депрессорной системы. Атеросклероз может длительное время не проявлять  себя
при хорошей способности  к  росту  коллатералей.  Причем  у  разных  больных
резервы компенсации тех или иных проявлений ожирения могут быть выражены  по
разному. И, возможно, поэтому у одних больных осложнения ожирения могут быть
предста